1999年6月退休后，曼德拉过着宁静的家庭生活，时而住在约翰内斯堡，有时则到库努村居住。他着手给第一本自传写续篇，名为《担任总统那些年》，但他在出版前放弃了。曼德拉不甘愿过这样的闲居生活，于是他又重新投入到繁忙的公众事务中，每天都为自己安排了一系列任务，与世界各国领导人和名人会面。在约翰内斯堡时，他到纳尔逊·曼德拉基金会工作。该基金会成立于1999年，致力于农村发展、学校建设和防治艾滋病。虽然曼德拉在出任总统期间因抗击艾滋方面做得不够而受到严厉批评，但他卸任后开始致力于抗击艾滋，把艾滋病蔓延比喻成“一场战争”，造成了“空前的”死亡人数。他还敦促姆贝基的政府必须确保所有南非的艾滋病人服用抗逆转录病毒药物。2000年，纳尔逊·曼德拉高尔夫邀请锦标赛成立，由高尔夫巨头盖里·普莱尔主办。2001年7月，曼德拉的前列腺癌被治愈。

2002年，曼德拉开办了纳尔逊·曼德拉年度讲座；2003年，曼德拉-罗兹基金会在牛津大学的罗兹院成立，为非洲学子提供硕士生奖学金项目。之后，他创立了纳尔逊·曼德拉纪念中心，启动了名为“46664”（以曼德拉在狱中的编号命名）的抗击艾滋筹款运动。他在2000年于德班举行的第十三届世界艾滋病大会上作闭幕辞，并于2004年在泰国曼谷举行的第十五届世界艾滋病大会上发表讲话。

曼德拉愈发公然声讨西方强权，他强烈反对1999年北约对科索沃的干预，认为是世界上的强权国家企图管制全世界。2003年，他公开反对英美对伊朗发动战争的计划，称之为“一场悲剧”，并斥责美国总统布什和英国首相布莱尔削弱了联合国的威信，指出“布什先生想要的只是伊拉克的石油”。他从整体上批判美国，声称美国是世界上犯“穷凶极恶的暴行”最多的国家，举出了美国对日本投放原子弹的例子；这些言论引起了国际上的争议，但曼德拉后来与布莱尔和好了。曼德拉一直关注利比亚与英国的关系，他曾到苏格兰的巴连尼监狱探访泛美客机爆炸案唯一定罪的罪犯梅格拉希，公然谴责他当时在狱中所受到的对待，称之为“精神上的迫害”。