1960年代开始，南非的种族隔离政策变得越来越具争议性，于是一些国家开始抵制南非政府与其商业，以示反对南非的种族隔离制度。不过，这些措施对南非经济只有很少影响，而实行种族隔离的南非更一度出现了令人刮目相看的“经济奇迹”。从1942年到1982年的40年间，南非经济持续高增长，平均每7.3年至7.4年国内生产总值就可翻一番。在1960年代至1970年代，南非经济的增长速度更可与当时世界上经济发展最快的日本的增长速度相匹敌，堪称为“非洲经济巨人”。直到1980年代，抵制行动大规模扩展至国际制裁及外国投资者撤资，尤其是当美国在内的主要西方国家从1984年中开始加入经济制裁后，南非经济才真正受到影响。

在1960年至1963年，政府将350万非白人（主要是黑人）的南非人驱离他们原本的家园，并搬迁到班图斯坦（英语：Bantustan；亦称为班图家园、黑人家园、黑人国家或简称家园，是为南非以及西南非洲（今纳米比亚）的黑人居民留出的领土，是作为种族隔离政策的一部分。）中，这是近代史上最大型的驱离行动之一。当时，南非政府计划将黑人搬迁到班图斯坦之后，再把这些地区逐出南非，从而迫使其独立。这样的分化政策在1970年开始达到高峰，政府废除非白人的部分政治权利，甚至开始剥夺黑人的南非公民身份。在法律上，他们成为地方分权的10个班图斯坦中的“公民”，将其政治权利限制在他们所属的班图斯坦内，其中特兰斯凯、博普塔茨瓦纳、文达及西斯凯成为名义上的独立国家。

由阿非利卡人支配的国民党是明确的共和主义者，认为由英国君主伊丽莎白二世担任南非国家元首是“英帝国主义的余孽”。1960年10月5日，南非举行公民投票，多数白人选民赞成南非成为共和国，但在英裔白人占多数的纳塔尔省则以反对票为多。最终，南非以52.29%的得票通过成为共和国。1961年5月31日，南非正式改制成为共和国。在部分英联邦国家的压力下，南非在成为共和国的同时亦退出了英联邦，直至1994年才重新加入。共和国的成立剥夺了伊丽莎白二世的南非君主称号，至于末任南非总督查尔斯·罗伯茨·斯瓦尔特则成为首任国家总统。作为对威斯敏斯特体系的让步，国家总统职位仍是由议会任命，而且只属礼仪性职务，实权依然在总理手上。1966年，维沃尔德在开普敦遭到刺杀身亡，由巴尔萨泽·约翰内斯·沃斯特继任总理。沃斯特任内声明坚持种族隔离，但他的政策实际上较前任总理略为开明，沃斯特表示愿意与邻国黑人领导人合作来试图和平解决罗得西亚与西南非洲的冲突。

在1970年代后期，沃斯特政府发起了一个核武器发展计划。在接下来的10年内，南非生产了6种可交付的核武器。

1978年，沃斯特宣布辞职，由彼得·威廉·波塔接任总理。在一定程度上，波塔任内的种族隔离政策比他的前任较为宽松：他将过去禁止的种族间的婚姻合法化；取消禁止建立跨种族党派的宪法规定；又把禁止非白人在部分白人地区居住的法令放宽。1983年，波塔提议新的《宪法法案》：新宪法将取消总理的职务；巩固且大大提升了国家总统的权力，使国家总统只须对议会负责；并为有色人与印度人带来有限的政治权利。其后，新宪法在公投中获多数白人选民赞成而通过。1984年，总理职务正式取消，波塔转为担任国家总统职务。

然而，在向黑人给予政治权利、结束白人统治等核心问题上，波塔毫不让步。尽管南非国内外都有反对的声音，但波塔政府仍然继续透过立法形式来实行种族隔离制度。波塔下令安全部队镇压国内的异见人士，暴力事件亦变得普遍，非国大、阿扎尼亚人民组织以及阿扎尼亚泛非主义者大会等反种族隔离组织采用游击战与城市破坏行动的方式来对抗政府。偶尔，这三个对立的抵抗运动也会为了争夺南非国内的影响力而发生冲突。